10/03/2022
Мало кто пропустил предупреждения о растущей угрозе устойчивости к антибиотикам и мрачные предсказания надвигающегося “постантибиотического апокалипсиса”. И мы правы в своем беспокойстве: насекомые, устойчивые к широко используемым антибиотикам, влияют на нашу способность лечить инфекционные заболевания и управлять ими. Интуитивно, наиболее очевидной стратегией для преодоления этого кризиса и для того, чтобы оставаться на шаг впереди бактерий, было бы выявление и разработка новых антибиотиков.
В идеале эти новые соединения должны были бы убивать бактерии без каких-либо побочных эффектов для хозяина и действовать таким образом, чтобы бактерии не могли выработать к ним устойчивость. Однако нам до сих пор не удалось создать такой препарат. Учитывая удивительную способность бактерий адаптироваться и эволюционировать, возможно ли это вообще?
Эволюционная история сопротивления
Подавляющее большинство лекарств, используемых сегодня, были получены путем модификации продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, которые существуют миллионы лет. Почва, которая обладает большой экологической сложностью и генетическим разнообразием, на сегодняшний день является наиболее важной естественной средой обитания для производства антибиотиков. В такой среде производители антибиотиков живут в плотно упакованных сообществах со всеми видами других бактерий. Это означает, что у их соседей были миллионы лет, чтобы изобрести творческие меры, чтобы избежать смерти от действия антибиотиков.
Таким образом, резистентность – это очень старое явление, существовавшее задолго до того, как мы начали использовать антибиотики для борьбы с болезнями. Действительно, секвенирование генома старейшего бактериального штамма, хранящегося в коллекции культур, выделенного во время Великой войны у солдата, умершего от дизентерии, показало, что этот штамм был устойчив к пенициллину и эритромицину. Это было несмотря на то, что эти препараты начали вводить только много лет спустя. Еще более поразительно, что гены, очень похожие на современные гены устойчивости, были обнаружены в образцах ледяного керна возрастом 30 000 лет.
Это может частично объяснить, как так быстро развилась устойчивость к антибиотикам. Более того, при определенных обстоятельствах бактерии также могут создавать устойчивость с нуля, не приобретая ранее существовавших генов устойчивости. При длительном воздействии определенного антибиотика бактерии в конечном итоге приобретают мутацию, которая делает их устойчивыми.
Однако многие антибиотики воздействуют на бактериальные структуры, которые не кодируются одним геном, а скорее вырабатываются более сложными путями. Например, клеточная стенка, которая придает большинству бактериальных клеток их форму и стабильность, образуется с помощью биосинтетического пути, включающего молекулу, известную как липид II. Этот процесс является очень популярной мишенью для антибиотиков, таких как ванкомицин, который связывается с липидом II и тем самым останавливает выработку бактериями своей клеточной стенки.
Действительно, когда этот антибиотик был открыт в 1950-х годах, предполагалось, что он “устойчив к резистентности”. Это потому, что молекула липида II вырабатывается рядом ферментов и поэтому не может быть изменена простой мутацией.
Хотя прошло несколько десятилетий, прежде чем появились первые инфекции, вызванные устойчивыми бактериями, с 1980-х годов это стало настолько центральной проблемой в современном здравоохранении, что устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) стали известны как один из новых “супербактерий”. Так как же это произошло? Оказалось, что эти бактерии VRE каким-то образом “научились” вырабатывать несколько иную форму липида II, с которой антибиотик не может связываться.
Устойчивые к эволюции лекарства?
Этот пример иллюстрирует, что все, что требуется эволюции, — это время и небольшое давление отбора, чтобы отобрать бактерии, наиболее подходящие для любых новых условий. Выживание наиболее приспособленных — хорошо известный принцип эволюционной теории, и он применим к устойчивым к антибиотикам бактериям в той же степени, что и к растениям и животным.
Таким образом, является ли это всего лишь вопросом времени, пока у нас не кончатся способы лечения инфекционных заболеваний? Что ж, действительно кажется маловероятным, что мы когда-либо найдем антибиотик, полностью устойчивый к резистентности, даже к недавно открытым лекарствам. Конечно, это не значит, что мы должны отказаться от наших поисков. Недавно были открыты новые многообещающие соединения, и новые лекарства, по крайней мере, помогут остановить волну на некоторое время.
Но для получения действительно эволюционно стойкого препарата нам, возможно, придется поискать что-то другое – и, к счастью, есть варианты. Одной из многообещающих недавних разработок являются “противовирусные препараты”. Вместо того чтобы убивать бактерии, эти препараты направлены на то, чтобы просто обезоружить их, блокируя их способность вызывать заболевания. Поскольку бактерии все еще будут способны нормально выживать в присутствии таких лекарств, считается, что не должно быть никакого или только очень слабого давления отбора для развития лекарственной устойчивости.
И, конечно, есть также очевидный смысл в сокращении нашего использования антибиотиков. Этого можно достичь путем ужесточения правил, особенно в отношении использования антибиотиков в сельском хозяйстве, но этого также можно достичь за счет сокращения нашей потребности в антибиотиках. Исторически сложилось так, что улучшение гигиены в больницах, улучшение санитарных условий, улучшение рациона питания и разработка вакцин — все это внесло огромный вклад в борьбу с бактериями. В будущем они останутся по меньшей мере столь же важными, как и поиск новых антибиотиков.
https://www.weforum.org/agenda/2016/03/will-we-ever-create-resistance-proof-antibiotics